PLOS Biol l 刘峰组揭示内吞运输在造血干细胞发育中的重要作用

血液系统是生命的“河流”，血细胞作为其中的“小鱼”在机体内发挥着输送氧气、提供养分以及免疫保护等作用。造血干细胞作为“源头”，拥有自我更新及多谱系分化的潜能，在再生医学中拥有广阔的应用前景。目前，兼容性的造血干细胞供体短缺、以及体外诱导产生的造血前体细胞和体内真正的造血干细胞相比依然存在差异等，仍然是临床应用面临的瓶颈问题 【1,2】。体外诱导技术的不成熟很大程度上是由于对造血干细胞的体内发育调控机制了解还不够充分【3】。在脊椎动物胚胎发育过程中，主动脉腹侧壁中的生血内皮经过“内皮-造血转化”成为造血干细胞 【4-6】。近年的研究已发现多个调控造血干细胞发育的信号通路，其中Notch信号通过调控生血内皮的特化发挥重要作用。

中国科学院动物研究所刘峰课题组之前的合作研究发现BLOS2（溶酶体转运复合体的一个亚基）基因负向调控Notch信号，BLOS2缺失造成Notch信号上调，进而促进造血干细胞的产生【7】。除了Notch信号以外，还有其他多个通路参与造血发育调控，但不同信号通路如何时空特异性的协同调控造血干细胞命运决定仍有待深入研究。

近日，中科院动物所刘峰研究组在PLOS Biology 杂志上发表题为“Rab5c-mediated endocytic trafficking regulates hematopoietic stem and progenitor cell development via Notch and AKT signaling”的研究论文，揭示了Rab5c介导的内吞运输在造血干细胞发育中的重要作用。

该研究以斑马鱼为模型，通过特定类型群体细胞转录组测序分析，发现内吞运输相关通路及其调控因子Rab5c在造血干细胞产生区域的生血内皮中高度富集；原位杂交及荧光转基因鱼观察显示，Rab5c缺失会导致造血干细胞的产生减少，并且此造血缺陷是由于生血内皮细胞特化缺陷所致。通过进行时空特异性的Rab5c抑制和造血干细胞表型回救实验，研究人员发现Rab5c对造血干细胞发育的调控并非通过体节，而是通过血管内皮发挥作用。深入的机制研究发现，Rab5c通过EEA1阳性的早期内体和Appl1阳性的内体分别调控Notch与AKT信号通路。细胞自主性的Notch信号促进了生血内皮的特化产生，而AKT信号维持了生血内皮的存活。

图1. Rab5c调控造血干细胞发育示意图

该研究首次发现Rab5c通过精密调控内吞运输，分别介导了Notch和AKT信号通路，最终促进了造血干细胞的发育。该研究工作对于前体细胞通过不同信号通路在时空特异性尺度的协同调控，从而最终决定干细胞命运提供了新的认识。

据悉，中国科学院动物研究所博士研究生衡鉴为第一作者，刘峰研究员为通讯作者，中国医学科学院血液学研究所王璐研究员对本项目提供了大力支持。

参考文献
1.Lis R, et al. (2017) Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature 545(7655):439-445.
2.Sugimura R, et al. (2017) Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells. Nature 545(7655):432-438.
3.Rowe RG, Mandelbaum J, Zon LI, & Daley GQ (2016) Engineering Hematopoietic Stem Cells: Lessons from Development. Cell Stem Cell 18(6):707-720.
4.Muller AM, Medvinsky A, Strouboulis J, Grosveld F, & Dzierzak E (1994) Development of hematopoietic stem cell activity in the mouse embryo. Immunity 1(4):291-301.
5.Medvinsky A & Dzierzak E (1996) Definitive hematopoiesis is autonomously initiated by the AGM region. Cell 86(6):897-906.
6.Paik EJ & Zon LI (2010) Hematopoietic development in the zebrafish. Int J Dev Biol 54(6-7):1127-1137.