张晶晶团队揭示内皮细胞自噬在卒中后血脑屏障损伤中的保护作用

      血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是中枢神经系统一道重要的物理屏障，起着调控血液与脑微环境之间营养物质、神经递质和信号分子等物质交流，严格限制外周血中有毒物质、炎症因子和免疫细胞进入CNS并维持其微环境的稳态，保障神经系统正常功能的作用。大量脑卒中临床病理研究表明，脑卒中后首先是脑血管内皮细胞出现缺氧损伤，导致BBB功能受影响而处于开放状态，进而外周血侵入脑实质中，出现水肿、炎症等卒中早期现象。因此，增强对卒中后BBB结构和功能损伤机理的认知，探讨机体在BBB损伤后的自发保护机制，从而减缓缺血缺氧导致的中枢神经系统损伤，成为目前脑卒中研究的热点。

       
      2020年12月，Autophagy杂志在线发表了广东医科大学附属医院张晶晶课题组Autophagy alleviates hypoxia-induced blood-brain barrier injury via regulation of CLDN5 (claudin 5)的研究论文，揭示了脑血管内皮细胞自噬在缺氧早期对BBB具有保护作用，详细揭示了其保护BBB被急剧破坏的具体分子机制。

     
      该研究从出血性卒中的临床疾病样品出发，发现在缺氧损伤后脑血管内皮细胞中与BBB功能密切相关的紧密连接蛋白CLDN5在胞浆中异常聚集并被自噬体包裹降解。随后，利用小鼠、斑马鱼和多种体外血管内皮细胞模型研究发现，低氧导致的BBB损伤主要由于CLDN5等紧密连接蛋白从细胞膜上异位脱落，并被caveolin-1包裹形成胞膜窖（Caveolae）内吞至胞浆中降解所致。低氧诱导后，内皮细胞中自噬作用显著增强，促进自噬能减缓BBB的急剧破坏，反之则加剧BBB的功能丧失（图1）。

图1 卒中后的缺氧损伤导致脑血管内皮细胞中膜蛋白claudin 5的异常定位（A）、血脑屏障BBB的通透性开放（B）和
内皮细胞自噬的激活（A,C）。

图2 缺氧损伤早期血管内皮细胞自噬能通过降解caveolin-1和胞浆中异常定位的claudin 5等来维持血脑屏障BBB功能的稳定性。