徐晓雷/王伟教授团队发现基于atg7的自噬激活可逆转阿霉素诱导的心脏毒性

编辑 | 熊 凤

随着肿瘤早期诊断和治疗策略的不断更新进步，肿瘤患者的生存期得到延长，癌症逐渐以一种“慢性病”的模式存在。但放疗、化疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗手段所致的心血管并发症日益凸显。癌症群体因药物相关心脏毒性导致的死亡风险已经超过了癌症复发风险，使得癌症幸存者往往死于心血管并发症。国际上2016年成立肿瘤心脏病学这一新兴学科，但我国在肿瘤心脏病学领域发展尚处于萌芽期，拥有巨大的患者人群，研究意义深远。

蒽环类药物如阿霉素是目前临床广泛应用于多种癌症治疗的有效药物，但由于蒽环类药物具有剂量依赖性的心脏毒性(Anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC)，其在临床上的应用受到一定程度的限制。AIC患者多表现为进行性的慢性心力衰竭，甚至导致死亡。目前临床上对于AIC所导致的心衰多采用对症治疗，效果欠佳，暂时没有有效的药物可逆转AIC所导致的心功能下降。因此，探究AIC的发病机制并据此研发针对性治疗药物是癌症领域和心血管领域亟需解决的问题之一。

2021年8月13日，来自美国梅奥诊所医学中心的徐晓雷教授和北京中医药大学的王勇/王伟教授团队在肿瘤心脏病的发病机制、药物筛选与治疗方面获得新突破，相关成果以Research Article的形式在美国心脏协会（AHA）主办的心血管领域顶级期刊Circulation Research在线发表了题为“atg7-Based Autophagy Activation Reverses Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity”的研究论文。该文章创新性提出了一种针对肿瘤心脏病的“基于自噬、时间依赖”的动态治疗新策略。发现该疾病自噬机制动态变化的新模式：Atg7介导的自噬在早期和晚期呈现不同的改变特征；基于此，集成创新了一个由斑马鱼胚胎、成鱼及小鼠组成的药物评价平台，尤其创建了首个以死亡率、心功能、血流速度和毒性表型“四位一体”的化疗药物诱导的斑马鱼胚胎心衰模型，并筛选出多个治疗肿瘤心脏病潜在成药性好的小分子药物。其中斑马鱼胚胎具有高通量、在体、快周期的优势，特别适合在中医药、天然药物等领域寻找潜在的治疗方案。

首先，研究人员利用给成年斑马鱼单次注射阿霉素的方法构建了成年斑马鱼AIC模型（aAIC），发现注射后4周，斑马鱼的心功能开始明显下降，因此以4周定义为早期和晚期aAIC的分界点。通过检测基础水平及BafA1刺激前后LC3-II蛋白水平的改变，研究者发现，在aAIC模型中，早期基础自噬水平及自噬流被激活，晚期则受到抑制。随后，研究者利用CreER-loxP系统构建了斑马鱼心肌细胞特异性atg7过表达模型，并利用4-羟基他莫昔芬（4HT）注射可在不同时间点实现atg7的过表达。Atg7过表达可激活斑马鱼心肌组织的基础自噬水平及自噬流，在阿霉素诱导后1w，可加重斑马鱼心功能的下降，而在8w时可改善其心功能。这一结果提示，根据不同时间点激活自噬为基础的治疗可以逆转晚期aAIC的心功能下降。

为进一步探讨以自噬为靶点的AIC治疗药物，研究者利用高通量胚胎斑马鱼AIC模型（eAIC）对多个FDA批准的自噬激活剂的治疗效果进行了药物初筛，选出了三种可能对AIC起到心脏保护作用的药物：螺内酯、普伐他汀和米诺地尔。针对上述3种药物，研究者在成年斑马鱼AIC模型和小鼠AIC模型中进行了进一步验证。研究者发现，在给予斑马鱼或小鼠阿霉素注射后，早期（1-4w）给予上述3种药物，小鼠心功能下降更明显；而晚期（4-8w）用药则可改善阿霉素导致的心功能下降。

该论文首次提出AIC早期与晚期有截然不同的病理改变，并确立了以自噬为靶点的治疗可成为AIC首个针对发病机制的治疗途径，可使心功能恶化的AIC患者受益。该论文也首次集成创新了一个由斑马鱼胚胎、成鱼及小鼠组成的药物评价平台，尤其创建了首个以死亡率、心功能、血流速度和毒性表型“四位一体”的化疗药物诱导的斑马鱼胚胎心衰模型，从FDA批准的自噬激活药物中筛选出在动物模型中可有效治疗AIC的药物，为后期应用自噬激活剂治疗AIC提供了新的证据。

该论文的共同第一作者是来自美国梅奥诊所医学中心、北京中医药大学的王勇教授、路晓光博士和王晓平博士。美国梅奥诊所医学中心的徐晓雷教授和北京中医药大学的王伟教授为本文的共同通讯作者。据悉，该研究所用斑马鱼为来自国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心所提供的标准野生型品系。