中国和加拿大研究团队合作揭示环境剂量DPhP全生命周期暴露对斑马鱼生长的影响及分子机制

有机磷酸酯(Organophosphate esters, OPEs)是一类重要的有机磷阻燃剂(Organophosphorus flame retardants，OPFRs)，被广泛应用于建材、纺织、化工以及电子等行业。由于OPEs主要以添加方式而非化学键合方式加入到材料中，因此极易在使用过程中进入环境，并对人体健康及生态环境产生潜在的危害。近年来，由OPEs所导致的环境问题日益引起人们的关注。磷酸二苯酯(Diphenyl phosphate, DPhP)是一种新型的OPEs，其不仅直接作为工业添加剂使用，还是多种OPEs类阻燃剂的降解产物，例如磷酸三苯酯(TPhP)、2-乙基己基二苯磷酸酯(EHDPP)和间苯二酚双(磷酸二苯酯)(RDP)等。因此，DPhP在人体样本(血液和尿液)、室内灰尘、河水、污水处理厂污泥及生活污水中被频繁检出。目前，对DPhP的毒理学研究仍处于起步阶段，环境剂量、慢性暴露条件下DPhP可能产生的毒性效应与机制尚不清楚。

图1 DPhP全生命周期暴露对斑马鱼生长的影响及其分子机制

2021年9月，由重庆师范大学、中国科学院大连化学物理研究所、南京理工大学及加拿大萨斯喀彻温大学构成的研究团队在Environmental Science & Technology上发表了题为“Life Cycle Exposure to Environmentally Relevant Concentrations of Diphenyl Phosphate (DPhP) Inhibits Growth and Energy Metabolism of Zebrafish in a Sex-Specific Manner”的研究文章。该研究首次发现环境剂量DPhP全生命周期暴露能够性别依赖地抑制雄性斑马鱼的生长(图1)。进一步联合转录组及拟靶向代谢组发现，DPhP暴露对斑马鱼肝脏转录组及代谢组的影响存在明显的性别差异(图2)。

图2 DPhP全生命周期暴露对斑马鱼代谢组的影响存在性别差异

该研究发现，DPhP暴露能够显著下调雄性斑马鱼能量代谢相关通路的基因表达水平，抑制肝脏琥珀酸脱氢酶/呼吸链复合体II的酶活性，并降低肝脏ATP的含量。该结果表明，DPhP可能通过抑制氧化磷酸化过程从而影响雄性斑马鱼生长(图3)。此外，DPhP暴露还能够抑制雄性斑马鱼脂肪酸氧化，主要表现在雄性斑马鱼肝脏游离脂肪酸的累积，脂肪酸氧化过程中的关键限速酶肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)的基因表达及酶蛋白含量下调。脂肪酸氧化受抑制可能进一步影响斑马鱼的能量代谢过程。

图3 DPhP全生命周期暴露抑制雄性斑马鱼线粒体氧化磷酸化

该研究的重要创新是利用斑马鱼模型，首次发现环境剂量DPhP全生命周期暴露能够性别依赖的引起雄性斑马鱼生长迟缓，并利用组学技术的全景式分析能力及多组学方法交叉验证的技术优势，系统阐明了环境剂量DPhP毒性效应的分子机制，为DPhP毒性机理的研究提供了全新的认知 (图4)。

图4 DPhP全生命周期暴露引起雄性斑马鱼生长抑制的毒性机制

重庆师范大学的陈启亮副教授和研究生练小龙为论文的共同第一作者，中国科学院大连化学物理研究所的耿柠波副研究员和加拿大萨斯喀彻温大学的宫玉峰博士为论文的共同通讯作者。研究工作获得了国家自然科学基金及Canada Research Chair Program等项目的支持。据悉，该研究涉及的斑马鱼品系来源于国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心。