当前位置：首页 > 详细信息 钟涛团队阐释ATF7IP/SETDB1介导组蛋白甲基化修饰是协调干细胞分化的关键检查点
作者：CZRC 发布时间：2023/1/6 11:32:00
造血干细胞（Hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）是一群具有增殖、分化和重建能力的异质性干祖细胞[1]。造血干细胞的多样性分化对于维持外周血稳态与功能至关重要，多种血细胞分化平衡的破坏会导致贫血或恶性血液疾病[2]。在血液形成过程中，造血干细胞是从主动脉-性腺-中肾区（Aorta-Gonad-Mesoneph, AGM）动脉腹侧生血内皮中产生，随后迁移至哺乳动物的胎肝（Feter Liver）或斑马鱼的尾部造血组织（Caudal Hematopoietic Tissue）进行快速增殖和分化，最终定植于骨髓或肾脏，维持成体造血[3, 4]。造血干细胞的扩增与分化受到内源性因子和周围微环境的综合调控[5, 6]。在稳态或应激条件下，造血干细胞如何协调其造血干性与多种血细胞分化一直是生物医学研究领域中的一个基本科学问题，相关细胞分子机制及关键因子还知之甚少。
2022年12月26日，华东师范大学生命科学学院钟涛教授团队在PNAS上在线发表题了"Atf7ip and Setdb1 interaction orchestrates the hematopoietic stem and progenitor cell state with diverse lineage differentiation"的研究论文。该工作应用发育生物学、表观遗传学及基因组学方法揭示了ATF7IP/SETDB1介导的组蛋白甲基化修饰是协调HSPC干细胞状态与多种血液谱系分化的一个关键检验点（CHECKPOINT），用于维持红系、髓系和淋巴系等多种细胞的平衡分化及血液系统的正常循环与功能。
ATF7IP是一种表观调控因子，属于MCAF/AM基因家族，通过调节组蛋白甲基转移酶SETDB1核定位与泛素化，促进其H3K9甲基转移酶活性[7, 8]。研究人员利用CRISPR/Cas9技术构建了atf7ip和setdb1斑马鱼突变体，发现atf7ip或setdb1缺失导致造血干细胞扩增受损与髓系分化偏倚，伴随红细胞和淋巴细胞的减少。由于atf7ip和setdb1是广泛表达的表观因子，研究人员应用细胞移植、延时影像及组织特异性过表达实验，证明atf7ip/setdb1以细胞自主性方式调节造血干细胞扩增与分化。有趣的是，atf7ip缺失的造血干细胞在减弱增殖能力的同时提高了髓系分化潜能。通过HSPC微量组学分析和其他实验研究表明，敲除Atf7ip或Setdb1导致细胞周期抑制因子Cdkn1a和髓系分化关键因子Cebpβ启动子区域H3K9me3沉积减少，增加染色质开放程度，引起造血干细胞扩增受阻，进而促进髓系单核细胞和中性粒细胞分化。
图1 Atf7ip与Setdb相互作用协调造血干细胞干性和多样性谱系分化
转座子（Transposable Elements）是真核细胞基因组的重要组成部分，如何精准调控其转座活性对于维持基因组稳定性十分重要。研究人员发现Atf7ip/Setdb1介导的H3K9me3修饰主要富集在造血干细胞DNA转座子和逆转录转座子（LTR、LINE、SINE）区域。Atf7ip与Setdb1相互作用，催化LTR和LINE调控区域H3K9me3修饰，减弱染色质开放程度，沉默LTR与LINE表达，从而抑制Mda5/Rig-I受体介导的天然免疫应答，阻滞应激驱动的过量髓系分化，以维持血液系统的正常发育与分化。最后，研究人员在人类CD34+造血干细胞中敲除ATF7IP发现显著降低其造血重建能力。同时证明ATF7IP/SETDB1缺失能够抑制急性髓系白血病细胞的生长，促进髓系分化和天然免疫应答。
综上所述，该研究论文揭示了ATF7IP/SETDB1介导的H3K9me3沉积和染色质重塑在控制造血干细胞扩增与多种血细胞分化中的一个重要调控机制，为急性髓系白血病及其他人类疾病的干预提供了新策略。
华东师范大学生命科学学院博士研究生吴佳欣、李娟、刘国龙和同济大学生物科学与技术学院博士研究生陈康为该论文的共同第一作者，华东师范大学钟涛教授和东南大学谢芃研究员为本文通讯作者。
参考文献
1. Orkin SH & Zon LI (2008) Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell 132(4):631-644.
2. Mendelson A & Frenette PS (2014) Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration. Nat Med 20(8):833-846.
3. Ema H & Nakauchi H (2000) Expansion of hematopoietic stem cells in the developing liver of a mouse embryo. Blood 95(7):2284-2288.
4. Bertrand JY, et al. (2010) Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development. Nature 464(7285):108-111.
5. Xue Y, et al. (2017) The Vascular Niche Regulates Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Lodgment and Expansion via klf6a-ccl25b. Dev Cell 42(4):349-362.
6. Ding Y, et al. (2021) Smarca5-mediated epigenetic programming facilitates fetal HSPC development in vertebrates. Blood 137(2):190-202.
7. Tsusaka T, Shimura C, & Shinkai Y (2019) ATF7IP regulates SETDB1 nuclear localization and increases its ubiquitination. Embo Rep 20(12).
8. Timms RT, Tchasovnikarova IA, Antrobus R, Dougan G, & Lehner PJ (2016) ATF7IP-Mediated Stabilization of the Histone Methyltransferase SETDB1 Is Essential for Heterochromatin Formation by the HUSH Complex. Cell Reports 17(3):653-659.