当前位置：首页 > 详细信息 刘赤/钟涛团队合作发现肾间质细胞调控肾脏再生的机制
作者：CZRC 发布时间：2023/1/18 5:00:00
我国每年有近400万人罹患急性肾损伤 (AKI)，该病的住院死亡率高达50%。由于人类不具备再生肾单位的能力，许多急性肾损伤病人会转变为慢性肾脏疾病甚至尿毒症[1]。找到提高人类肾脏再生能力的方法，将能为治愈肾脏疾病提供希望。斑马鱼具有强大的肾脏再生能力，其能在发生AKI后的14天内再生大量肾单位，完全恢复肾功能[2]。研究表明，在斑马鱼肾损伤后，由肾脏祖细胞聚集而成的细胞团在斑马鱼肾脏间质中大量产生，这些细胞团能进一步分化为成熟的肾单元[2, 3]。祖/干细胞需要特定的微环境维持其更新、分化和生存。但是，肾脏祖细胞的微环境由何种细胞组成还未阐明。
2023年1月16日，陆军军医大学刘赤团队和华东师范大学钟涛团队合作在eLife在线发表了题为“Renal interstitial cells promote nephron regeneration by secreting prostaglandin E2”的研究论文。该研究利用单细胞测序的方法发现了斑马鱼肾间质细胞的标记基因为fabp10a，同时阐明了在肾脏再生的过程中，肾间质细胞可以通过分泌前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）调控肾脏祖细胞中Wnt信号的活性，从而影响其增殖和分化。
该研究首先通过单细胞测序的方法解析了斑马鱼的成体肾脏的细胞组成。通过生物信息学分析发现了一类尚未被定义的细胞类群。长链脂肪酸的细胞内结合和运输中起着关键作用的基因fabp10a在这类细胞中特异表达。利用Tg(fabp10a:GFP) 转基因鱼系[4]，作者发现该类细胞的细胞形态与哺乳动物肾间质细胞相同。同时，这些细胞在肾间质中形成立体的网络紧密包裹肾单位和肾脏祖细胞团。研究人员进一步从生化以及分子表达特征等方面确定了该类群细胞为斑马鱼肾脏间质细胞。利用斑马鱼肾脏再生转录组，发现由肾间质细胞特异表达的环氧合酶2 (Cycloxygenase，Cox2) 在再生的过程中显著升高。同时，由该酶催化产生的PGE2也在肾脏损伤后大量产生。并且，Cox2a特异地表达在肾脏祖细胞聚集形成的细胞团周围。利用抑制剂以及cox2a突变体阻断PGE2的产生后，肾脏祖细胞的增殖和分化被抑制，新生肾单位数量显著下降。表明肾间质细胞通过分泌PGE2诱导了肾脏的快速再生。
图1 肾间质细胞通过分泌PGE2诱导肾脏再生
图1 肾间质细胞通过分泌PGE2诱导肾脏再生
Wnt 信号途径在肾脏祖细胞团分化为肾单位的过程中起着关键的作用[5]。作者发现，PGE2信号传导与Wnt通路在β-catenin降解复合体水平上相互作用，并直接改变了肾脏祖细胞中β-catenin的稳定性。这个过程是通过PGE2受体EP4b诱导蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的激活实现。PKA能在Ser9位点磷酸化GSK3β，阻止β-catenin降解复合体的组装。PKA还在Ser675位点磷酸化β-catenin，加强了β-catenin的稳定。从而提高了肾脏祖细胞中β-catenin的蛋白水平，激活Wnt信号，促进其增殖和分化。另外，肾脏祖细胞也能通过自分泌的Wnt4a降低β-catenin降解复合体的稳定性，从而激活经典的Wnt信号途径。表明肾间质细胞分泌的PGE2和肾脏祖细胞自分泌的Wnt4a合作激活了肾脏祖细胞的Wnt信号，从而促进肾单位的再生。
图2 肾间质细胞分泌PGE2促进肾脏再生机制示意图
综上，该研究通过单细胞测序的方法解析了斑马鱼肾间质细胞的表达谱，并发现fabp10a可以作为该类细胞的标记基因。肾间质细胞通过分泌的PGE2为肾脏的快速再生提供了必要的微环境。该研究为斑马鱼肾间质细胞的各类研究打下了基础，为肾脏的再生以及肾脏疾病的治疗提供了新的策略。
该研究由国家重点研发计划“干细胞及转化研究”青年科学家项目以及国家自然科学基金相关项目资助。陆军军医大学刘赤、赵景宏，华东师范大学钟涛为本文共同通讯作者。陆军军医大学刘小亮、喻婷为共同第一作者。
参考文献：
1. Ronco C, Levin A, Warnock DG, Mehta R, Kellum JA, Shah S, et al. Improving outcomes from acute kidney injury (AKI): Report on an initiative. Int J Artif Organs 2007, 30(5): 373-376.
2. Kamei CN, Liu Y, Drummond IA. Kidney Regeneration in Adult Zebrafish by Gentamicin Induced Injury. J Vis Exp 2015(102): e51912.
3. Diep CQ, Ma D, Deo RC, Holm TM, Naylor RW, Arora N, et al. Identification of adult nephron progenitors capable of kidney regeneration in zebrafish. Nature 2011, 470(7332): 95-100.
4. Her GM, Chiang CC, Chen WY, Wu JL. In vivo studies of liver-type fatty acid binding protein (L-FABP) gene expression in liver of transgenic zebrafish (Danio rerio). FEBS Lett 2003, 538(1-3): 125-133.
5. Kamei CN, Gallegos TF, Liu Y, Hukriede N, Drummond IA. Wnt signaling mediates new nephron formation during zebrafish kidney regeneration. Development 2019, 146(8).