当前位置：首页 > 详细信息 范德堡大学陈文标团队揭示高氨基酸诱导胰岛α细胞增殖的关键机制
作者：CZRC 发布时间：2023/1/18 5:00:00
胰岛α细胞通过分泌胰高血糖素来调控血糖和血氨基酸稳态。胰高血糖素主要作用于肝脏的受体来促进葡萄糖合成和氨基酸分解。因此，拮抗胰高血糖素受体(Glucagon receptor antagonism，GRA)可以有效降低糖尿病模型动物的血糖水平，并可用于改善一型糖尿病患者的血糖控制。然而，胰高血糖素信号阻断导致小鼠出现了高氨基酸血症（Hyperaminoacidemia）及代偿性胰岛α细胞增殖，并最终造成胰高血糖素瘤。胰岛α细胞如何感知血液氨基酸还未完全破译。现有研究表明，抑制mTORC1可以阻断胰岛α细胞增殖。然而在新生小鼠中，胰岛α细胞特定mTORC1激活并没促进其胰岛α细胞增殖，这表明仍有未知通路参与这一过程。
美国范德堡大学陈文标团队以斑马鱼模型和原代小鼠胰岛为对象，借助基因编辑、化学遗传学和药理学等技术手段，深入揭示了高氨基酸血症诱导胰岛α细胞增殖的分子机制。该研究于2023年1月16日以“Hyperaminoacidemia induces pancreatic α cell proliferation via synergism between the mTORC1 and CaSR-Gq signaling pathways”为题在线发表于Nature Communications杂志。
钙敏感受体（Calcium-sensing receptor, CaSR）作为一种C类G蛋白偶联受体(GPCR)，可以感知体内的氨基酸和Ca2+，并被其激活。且CaSR在胰岛α和β细胞中有较高表达，并调节内分泌细胞的分泌功能。CaSR与多种异源三聚体G蛋白亚型(Gq/11、Gi/o和G12/13)偶联，激活细胞内信号转导级联。这些级联导致胞质钙浓度增加和MAPK途径的激活，最终导致ERK1/2的磷酸化和激活，进而调节细胞增殖过程。然而，CaSR是否参与调控高氨基酸血症诱导的胰岛α细胞增殖仍不清楚。而该研究表明，mTORC1激活并不是胰岛α细胞增殖的唯一充分条件，CaSR也对高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖过程至关重要，且以细胞自主（cell-autonomously）的方式进行调控（图1）。
图1
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该团队进一步通过化学遗传学技术（designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs）分别激活了斑马鱼胰岛α细胞的Gq和Gi信号，从而确定了在此过程中与CaSR耦联起主要作用的G蛋白亚型是Gq，而非Gi。实验还发现，mTORC1和Gq信号的共同激活可以不依赖于氨基酸来诱导胰岛α细胞增殖（图2）。此外，通过对斑马鱼胰岛冷冻切片进行免疫荧光，证明了CaSR-Gq信号通过激活胰岛α细胞内的ERK1/2和mTORC1来实现对增殖过程的调控。
图2
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这项研究首次发现CaSR是胰岛α细胞氨基酸感受器的一部分。同时，这项研究揭示了CaSR-Gq-ERK1/2和mTORC1是高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖的必要和充分条件（图3）。这些发现为缓解糖尿病GRA治疗中的不良反应提供了新的思路。
图3
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中科院水生所与范德堡大学联合培养博士生巩玉龙（现为水生所博后）和范德堡大学博后杨槟源为论文共同第一作者，范德堡大学陈文标教授为论文通讯作者。