赵呈天组发表特发性脊柱侧弯机理研究的新进展

中国海洋大学赵呈天课题组主要从事以斑马鱼等为模式生物的纤毛生物学研究。近年来，课题组通过对多种纤毛突变体的研究，解析了纤毛运动的分子机制，鉴定出影响体轴发育的关键信号通路，并揭示了纤毛缺陷导致脊柱弯曲的潜在分子机制(Nature Genetics, 2018; PNAS, 2021; PLoS Genetics, 2020）。

近日，课题组在前期研究的基础上，进一步研究了斑马鱼纤毛突变体的脊柱发育过程，发现室管膜极性异常是导致脊柱发育畸形的重要驱动因素。相关工作以“Ependymal polarity defects coupled with disorganized ciliary beating drive abnormal cerebrospinal fluid flow and spine curvature in zebrafish”为题发表在学术期刊PLoS Biology上。

该研究报导了一种发生严重脊柱弯曲的突变体tft^168N（图1），该突变体在发育3周左右出现脊柱侧弯表型，可模拟人类AIS的发病特征。定位克隆和回补实验表明Ccdc57蛋白的功能缺失是导致突变体脊柱侧弯的致病因素。细胞学实验表明CCDC57定位于纤毛基体，与中心粒卫星蛋白OFD1和中粒周围物质PCM1共定位，暗示其与纤毛密切相关。进一步研究发现，斑马鱼ccdc57突变体成鱼存在严重脑积水，该表型是由于脑腔室管膜细胞和运动纤毛极性的紊乱所导致（图1）。

研究人员进一步分析了突变体脊柱弯曲形成的原因，发现室管膜运动纤毛极性紊乱，导致了脊髓中央管脑脊液流动异常，进而引起Urotensin信号在成鱼脊髓中分布不均，是导致脊柱弯曲发生的根本原因（图2）。同时，不同斑马鱼脊柱侧弯纤毛突变体均展示出类似的Urotensin信号缺陷。更为重要的是，在青少年脊柱侧弯患者上也出现椎旁肌中Urotensin信号通路的异常改变（图2）。

这项研究揭示了室管膜细胞极性与Urotensin信号通路在脊柱侧弯发展过程中的重要作用和保守机制，为AIS疾病机理研究提供了重要参考。同时，研究结果也再次表明斑马鱼作为模式生物研究脊柱发育畸形的重要作用。在文章发表的同时，课题组近期也应邀撰写了关于利用斑马鱼研究脊柱侧弯疾病的研究综述，归纳总结了以斑马鱼作为模式研究脊柱侧弯疾病的优缺点及未来发展趋势（图3）(Cellular And Molecular Life Sciences, 2022)。

中国海洋大学青年教师谢海波和康云思为论文共同第一作者，中国海洋大学赵呈天教授、上海交通大学曹木青教授和塔夫茨大学Pamela C. Yelick教授为该论文的共同通讯作者。同时，本文也得到了南京大学鼓楼医院朱泽章教授，徐磊磊博士、广东医科大学张晶晶教授等人的帮助。本研究获得国家自然科学基金杰出青年基金、重大项目基金等项目的资助。