温子龙组揭示新型粘膜免疫细胞-介递细胞的发育和功能

近日，温子龙团队在Cell Reports杂志发表了题为“Metaphocytes are IL-22BP-producing cells regulated by ETS transcription factor Spic and essential for zebrafish barrier immunity”的研究论文。在之前的研究基础上，进一步揭示了介递细胞在粘膜屏障组织中的发育途径和免疫调控功能。

在这项研究中，研究人员首先对斑马鱼各屏障组织中的介递细胞进行了转录组测序分析，发现ETS家族的转录因子Spic在介递细胞中高表达。因为其他Spi系列的转录因子已被报道在免疫细胞发育中起着重要的调控作用，研究人员推测Spic可能对介递细胞的发育也有着重要作用。为了验证这一猜想，研究人员构建了spic基因突变的斑马鱼品系，结果发现这些鱼体内缺失了介递细胞。为了深入研究Spic在介递细胞发育过程中的作用，研究人员构建了spic的GFP报告鱼品系。在GFP标记的细胞中，除了成熟介递细胞，研究人员还发现了疑似介递细胞祖细胞和未成熟状态的细胞。通过清除皮肤上成熟介递细胞后对这些疑似前体细胞进行延时成像追踪，发现它们最终能发育成熟为介递细胞，从而证实了Spic早在介递祖细胞阶段就开始表达，并伴随着其整个分化成熟过程。

随后，研究人员通过对皮肤上所有spic:GFP⁺细胞进行单细胞转录组测序分析，进一步证实了介递细胞的发育分化途径：介递祖细胞-未成熟介递细胞-成熟介递细胞（图1）。

接着，研究人员分析了spic突变对介递细胞各发育阶段的影响，结果发现spic突变斑马鱼体内成熟和未成熟状态的介递细胞都缺失，但祖细胞数量却有所升高。该结果提示Spic可能对介递祖细胞的分化至关重要，其功能丧失导致了祖细胞的发育终止。为了揭示其背后的分子机制，研究人员对比了spic突变和野生型斑马鱼的介递祖细胞基因表达谱，发现spic突变的祖细胞中与髓系发育相关的基因表达都被阻断了。而过表达Spic能显著性增强这些基因的表达，表明Spic可能通过控制这些髓系相关基因的表达介导了介递祖细胞的分化和成熟（图2）。

此外，该研究还发现介递细胞特异性高表达免疫调控基因il22ra2，其编码的蛋白IL-22BP（IL-22 binding protein）广泛分布于哺乳动物屏障组织中，主要通过抑制IL-22的活性来调控粘膜免疫反应。因为介递细胞的缺失，spic突变斑马鱼的皮肤和肠道中il22ra2表达完全消失，导致IL-22BP缺陷，并表现出与IL-22BP缺陷小鼠相似的免疫异常表型，包括IL-22过度活化相关的炎性免疫环境以及微生物群落组成异常等（图3）。这些结果表明介递细胞对维持斑马鱼粘膜免疫稳态具有至关重要的作用，而IL-22BP可能是介递细胞发挥这一作用的一个重要调节因子。

综上所述，该研究阐释了介递细胞发育分化途径及其背后的调控机制，并揭示了介递细胞对维持粘膜免疫稳态的重要作用和潜在的机理，促进了对脊椎动物粘膜免疫的组成、功能和进化的认识和理解。

香港科技大学生命科学部赵长隆博士为本文的第一作者。该研究得到了科技部国家重点研发计划、深圳湾实验室重大研究项目、香港研究资助局、香港创新科技署等机构和项目的资助。

温子龙教授目前任职南方科技大学，担任生命科学学院基础免疫与微生物系讲席教授。团队现招收硕士和博士生，并招聘研究助理和博士后。有意者可将简历发送至[email protected] （备注“应聘职位+姓名”）

参考文献：

1. Lin, X., et al., Endoderm-Derived Myeloid-like Metaphocytes in Zebrafish Gill Mediate Soluble Antigen-Induced Immunity. Cell Reports, 2020. 33(1).

2. Lin, X., et al., An ectoderm-derived myeloid-like cell population functions as antigen transporters for langerhans cells in zebrafish epidermis. Developmental Cell, 2019. 49(4): p. 605-617. e5.