当前位置：首页 > 详细信息 周小龙/孙晓建/王恩多/房鹏飞团队合作揭示Tarsl2基因在蛋白质合成以及发育中的作用
作者：CZRC 发布时间：2023/6/19 9:00:00
氨基酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase, aaRS）是在生物进化过程中保守的一类酶，催化氨基酸与其对应tRNA间的连接，是蛋白质生物合成过程中必需的翻译因子。真核生物至少具有两套（细胞质与线粒体）蛋白质合成系统，因此，细胞具有至少两套独立发挥作用的aaRS。人类基因组共有37个aaRS基因，其中9种胞质aaRS与3种辅助因子（AIMP1/p43, AIMP2/p38, AIMP3/p18）形成多aaRS复合物 (MSC)。其余的aaRS则不会整合进MSC复合物中，其中包括苏氨酰-tRNA合成酶（Threonyl-tRNA synthetase, ThrRS）。
值得注意的是，前期研究组的相关研究发现，在脊椎动物中，除了TARS1和TARS2基因分别编码细胞质和线粒体ThrRS以外，还存在第三种基因TARSL2 (TARS3)，编码一个与细胞质ThrRS高度类似的蛋白质 (命名为ThrRS-L)。进化分析表明，TARSL2来源于TARS1的基因重复, 有意思的是，该基因是目前脊椎动物中发现的唯一一例aaRS重复基因。体外研究结果揭示，小鼠Tarsl2有类似于细胞质ThrRS的氨基酰化活性与编校能力。而与TARS1不同的是， TARSL2是MSC的新成员，以独特的N-末端延伸结构域与p43以及细胞质精氨酰-tRNA合成酶(ArgRS)相互作用从而被整合进MSC中。但Tarsl2在生理条件下是否作为一种aaRS参与蛋白质合成以及其潜在的非经典功能目前尚不明确。
近日，中科院分子细胞卓越中心/国科大杭州高等研究院周小龙课题组与上海交通大学医学院孙晓建课题组、中科院分子细胞卓越中心王恩多课题组、中科院有机所房鹏飞课题组联合在国际学术期刊Journal of Biological Chemistry上发表了题为“Loss of threonyl-tRNA synthetase-like protein Tarsl2 has little impact on protein synthesis but affects mouse development”的研究论文。
该研究以Tars1以及Tarsl2基因敲除的小鼠和斑马鱼模型为主要研究对象，发现Tars1是必须基因，此基因敲除的小鼠和斑马鱼均胚胎致死，表明Tarsl2无法取代Tars1的生物学功能；而Tarsl2基因可以被敲除；在Tarsl2缺失的情况下，小鼠体内tRNAThr稳态水平及氨基酰化水平没有明显变化；相较于野生型小鼠，Tarsl2敲除小鼠体内蛋白质合成速度没有明显变化。此外，尽管Tarsl2与MSC组分Rars1和p43结合，但Tarsl2缺失并不影响Rars1和p43在MSC中的定位，表明Tarsl2是MSC的外围组分。以上结果提示，在生理条件下，Tarsl2并不直接参与蛋白质合成过程。进一步研究发现，Tarsl2对小鼠的生长至关重要，Tarsl2敲除小鼠的骨骼与肌肉发育受损，且Tarsl2敲除小鼠表现出代谢水平升高的表型。我们早期的研究表明，斑马鱼tars1无义突变产生失活的截断型tars1蛋白质，会导致血管生成异常。通过构建tarsl2缺失的斑马鱼模型发现，tarsl2不参与斑马鱼的血管生成，且tarsl2的缺失对于斑马鱼的tRNAThr稳态水平及氨基酰化水平没有显著影响，进一步证实tarsl2并不参与蛋白质合成过程。
图1 The topology of TARSL2 in the N-terminal extension differs from that of TARS1.
图1 The topology of TARSL2 in the N-terminal extension differs from that of TARS1.
该工作发现Tarsl2作为脊椎动物中唯一的aaRS重复基因，其编码的蛋白质Tarsl2在生理条件下并不参与mRNA翻译过程。Tarsl2敲除对斑马鱼发育过程没有显著影响，也不会引起类似tars1敲除导致的节间血管异常生成的表型。但在哺乳动物中，Tarsl2对于小鼠生长、代谢和肌肉发育是必需的，这些结果为Tarsl2的非经典功能研究提供了潜在研究方向。
图2 The tarsl2-null zebrafish display a normal phenotype.
图2 The tarsl2-null zebrafish display a normal phenotype.
中科院分子细胞卓越中心博士生曾奇玉(现已毕业)、上海交通大学医学院博士生张凡和国科大杭州高等研究院博士生张剑辉、中科院有机所博士生黑周斐为本文共同第一作者。中科院分子细胞卓越中心/国科大杭州高等研究院周小龙研究员、上海交通大学医学院孙晓建研究员、中科院分子细胞卓越中心王恩多研究员和中科院有机所房鹏飞研究员为共同通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金委、科技部等项目经费的资助。在研究过程中还得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员胡苹、邹卫国等提供的有力帮助。