水生所肖武汉团队揭示精氨酸甲基化酶PRMT3负调控抗病毒天然免疫反应的机制

2023年8月28日，中国科学院水生生物研究所肖武汉团队在?美国科学院院刊?（PNAS）上，在线发表了题为“Asymmetric arginine dimethylation of cytosolic RNA and DNA sensors by PRMT3 attenuates antiviral innate immunity”的研究论文。

该团队利用多组学技术，筛选到一系列调控鱼类抗病毒天然免疫反应的重要因子，其中包括精氨酸甲基转移酶PRMT3。初始研究发现PRMT3的表达受病毒感染的调控，而PRMT3又负调控抗病毒天然免疫信号通路，抑制I型干扰素的产生和抗病毒基因的表达。随后，该团队利用基因编辑技术制备了prmt3缺失的斑马鱼。通过病毒攻毒实验发现：prmt3 缺失的斑马鱼与野生型斑马鱼相比，其体内病毒复制明显减少，抗病毒感染的能力增强，存活率显著提高。而prmt3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比，无任何差异，因此，prmt3是培育抗病鱼类新品种的理想获选靶标（Zhu et al., FASEB Journal, 2020）。

在此基础上，该团队进一步系统解析了PRMT3调控抗病毒天然免疫反应的分子机制。研究发现：细胞在非病毒感染的静息状态，PRMT3与胞质RNA病毒感受器RIG-I、MDA5和胞质DNA病毒感受器cGAS相互作用，分别催化RIG-I和MDA5上保守的第730位精氨酸（R730）和第822位精氨酸（R822）以及cGAS上第111位精氨酸（R111）的不对称二甲基化。这些甲基化修饰不仅抑制了RIG-I和MDA5与RNA的结合能力，而且抑制了cGAS与DNA的结合能力，并阻止cGAS的寡聚化激活，达到避免机体发生过度免疫反应的目的。

然而，细胞在感染RNA病毒或DNA病毒后，PRMT3与RIG-I、MDA5以及cGAS结合能力减弱，其所催化的精氨酸甲基化修饰水平也随之下降，从而促进RIG-I、MDA5与RNA以及cGAS与DNA的结合，激活其下游抗病毒天然免疫反应，促进I型干扰素的产生和抗病毒基因的表达。在体研究表明：缺失一个Prmt3拷贝的小鼠或PRMT3抑制剂SGC707处理后的小鼠，对RNA和DNA病毒感染的抵抗力显著增强，存活率增高，这不仅证实了PRMT3在调控抗病毒天然免疫反应中的重要作用，而且还表明了其功能在脊椎动物中的保守性。

该研究不仅对细胞质RNA和DNA病毒传感器激活的分子机制提供了新的见解，而且为进一步利用prmt3来培育抗病鱼类新品种提供了理论支撑。研究得到了中国科学院战略性先导专项A、国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金重点项目和重点研发计划“蓝色粮仓”项目的资助。