当前位置：首页 > 详细信息 华东师大杜震宇团队揭示线粒体脂肪酸β氧化抑制激活mTORC1通路促进蛋白质合成的机制
作者：CZRC 发布时间：2023/10/8 9:28:00
以下文章来源于水生动物营养与环境健康实验室 ，作者周文豪
线粒体脂肪酸β-氧化（mFAO）是脂肪分解代谢的关键途径，可氧化分解脂肪酸为机体供能。但一些临床研究表明，适当抑制mFAO能够重塑机体代谢，提高机体对糖的分解利用，并改善缺血性心脏病和糖尿病等疾病的发展进程。近年来的一些临床和哺乳动物模型研究又发现：对mFAO的抑制还能促进细胞增殖和肥大，且该过程与mTORC1的激活密切相关。有趣的是，华东师大生科院杜震宇教授课题组前期在鱼类的研究中也发现，对mFAO的抑制可激活mTORC1通路并促进鱼体蛋白质合成，这对于提升水产鱼类的经济价值有着重要意义。同时，这也提示mFAO抑制所引起的与mTORC1通路激活相关的蛋白质合成可能具有物种间的保守性，但其内在机制未知。
线粒体脂肪酸β-氧化（mFAO）是脂肪分解代谢的关键途径，可氧化分解脂肪酸为机体供能。但一些临床研究表明，适当抑制mFAO能够重塑机体代谢，提高机体对糖的分解利用，并改善缺血性心脏病和糖尿病等疾病的发展进程。近年来的一些临床和哺乳动物模型研究又发现：对mFAO的抑制还能促进细胞增殖和肥大，且该过程与mTORC1的激活密切相关。有趣的是，华东师大生科院杜震宇教授课题组前期在鱼类的研究中也发现，对mFAO的抑制可激活mTORC1通路并促进鱼体蛋白质合成，这对于提升水产鱼类的经济价值有着重要意义。同时，这也提示mFAO抑制所引起的与mTORC1通路激活相关的蛋白质合成可能具有物种间的保守性，但其内在机制未知。
近年研究表明，乙酰辅酶A不仅可作为能量代谢/脂质从头合成的底物，还能通过乙酰化修饰机制参与机体多种生理过程的调控。mTOR是细胞感知/响应外界营养状况，调控物质/能量代谢的重要信号蛋白，能够广泛参与机体多种生物学过程。而mTORC1活性也已被报道可直接或间接地受乙酰化修饰所调控。考虑到mFAO的激活或抑制都涉及乙酰辅酶A，华东师大杜震宇课题组由此提出科学猜想：在哺乳动物和鱼类中抑制mFAO所介导的mTORC1通路激活与蛋白质合成增加是否与蛋白质乙酰化修饰机制有关？
近日，杜震宇教授课题组通过药理学抑制和基因敲除（Cpt-1）等方式，在体内/体外构建了多种鱼类活体和细胞mFAO抑制模型，并开展了相关研究。相关论文“Inhibition of mitochondrial fatty acid β-oxidation activates mTORC1 pathway and protein synthesis via Gcn5-dependent acetylation of raptor in zebrafish”在国际知名期刊Journal of Biological Chemistry期刊发表。
研究发现，抑制mFAO的确能激活mTORC1通路，并显著促进游离氨基酸合成为蛋白质。同时，研究发现，抑制mFAO能极显著地补偿性提升葡萄糖的分解效能，并由此显著增加胞内乙酰辅酶A浓度和mTORC1的乙酰化水平；而抑制乙酰辅酶A的产生就能导致mTORC1的乙酰化程度下降，mTORC1的激活效应也随之消失。进一步的研究显示，mFAO抑制所带来的mTORC1乙酰化，主要源于mTORC1的蛋白亚基Raptor的乙酰化（图1），而这一乙酰化过程主要由与Raptor蛋白存在结合位点的乙酰化酶Gcn5来催化。反之，如果抑制或者敲降Gcn5，mFAO抑制所促发的mTORC1乙酰化和mTORC1激活效应便随之消失。最后，研究又发现Raptor的乙酰化还受到去乙酰化酶HDACs的调控，从而实现Raptor乙酰化的正负精细调控。
图1 抑制mFAO及胞质乙酰辅酶A产生对Raptor乙酰化和敲降Raptor后mTORC1通路活性的变化。
图1 抑制mFAO及胞质乙酰辅酶A产生对Raptor乙酰化和敲降Raptor后mTORC1通路活性的变化。
本研究结果首次阐明了mTORC1通过Raptor乙酰化修饰来感知并促发机体营养代谢重塑的内在机制。这不仅有助于拓展对线粒体脂肪酸β-氧化所参与的生理和病理过程的理解，也有助于筛选潜在的mTORC1调控靶点，并探索如何借助代谢重塑过程以提高养殖动物（包括鱼类）的产肉率。因此，本研究无论在生物医学还是经济动物养殖中，都有着重要的学术价值与潜在的产业价值。
图2 示意图:mFAO抑制通过促进葡萄糖分解代谢并依赖Gcn5介导的Raptor乙酰化激活mTORC1通路。
图2 示意图:mFAO抑制通过促进葡萄糖分解代谢并依赖Gcn5介导的Raptor乙酰化激活mTORC1通路。
本文的第一作者为华东师范大学生命科学学院周文豪博士，通讯作者为杜震宇教授。该工作获得国家自然科学基金重点项目（31830102）的支持。