黄盛丰/徐安龙团队揭示蛋白结构域重排如何推动IL-17信号通路的起源和功能模式多样化

2024年4月29日，中山大学黄盛丰教授和徐安龙教授在PNAS上发表题为“The IL-17 pathway intertwines with neurotrophin and TLR/IL-1R pathways since its domain shuffling origin”的研究论文。研究人员采用高灵敏从头搜索方法，从十三个真后生动物门纲中发掘出许多不易发现的IL-17配体、受体和接头蛋白，揭示了IL-17通路序列与结构的高度多样性（图1A）。研究人员还系统梳理了IL-17通路、TLR/IL-1R通路和NT-RTK（神经营养因子-受体酪氨酸激酶）通路之间的结构与互作关系（图1B）。

在上述基础上，结合功能证据，研究者揭示IL-17通路起源于真后生动物祖先的一次结构域重排事件。在该事件中，Trunk-Torso通路（一种经典NT-RTK通路）提供配体和受体胞外区，TLR/IL-1R通路提供受体胞内区和接头蛋白，重组形成了全新的IL-17通路。有意思的是，与大多数独立进化的新通路不同，IL-17通路在后续演化中竟然与它的两条供体通路一直保持交互作用。推测这种作用成为驱动IL-17通路结构、组成和功能模式多样化的重要力量（图2）。

在昆虫中，Trunk和PTTH均能结合RTK受体Torso，其中Trunk-Torso是调控昆虫胚胎发育的经典途径[4]，PTTH-Torso则是调控昆虫变态和蜕皮的重要通路[5]。出乎意料的是，研究发现PTTH在系统发育上更接近IL-17而非Trunk，而且体外实验显示一些昆虫的PTTH能够与IL-17受体相互作用，因此提示昆虫IL-17通路和Trunk-Torso通路依然存在交互作用（图2）。值得一提的是，研究还发现，虾蟹等甲壳动物特有的神经肽CFSH，同样在系统发育上接近IL-17，同样在体外实验中与IL-17受体相互作用（图2）。前人的研究发现CFSH由虾蟹眼部神经分泌细胞产生，能够诱导性别分化和雌性性腺发育[6, 7]。因此，CFSH可能代表了一种全新的IL-17功能模式。

进一步的研究证实，IL-17通路和TLR/IL-1R通路在斑马鱼和文昌鱼中也存在广泛的交互作用。但出乎意料的是，研究发现，斑马鱼的接头蛋白、鲤科鱼类全部三个接头蛋白、乃至包括哺乳动物在内所有脊椎动物的接头蛋白，均丢失了死亡结构域。丢失死亡结构域导致IL-17通路的自身激活能力大幅下降，甚至不足原先百分之一。这解释了哺乳动物IL-17的已知功能模式——自身信号强度不足以作为“主激活者”，因此转为协同其它免疫通路的“主指挥者”。研究人员进一步推测，脊椎动物的祖先IL-17通路能够忍受死亡结构域的丢失，是因为与TLR/IL-1R通路的广泛交互作用放松了针对IL-17通路的净化选择压力。更有意思的是，研究人员将死亡结构域人为复原给接头蛋白，发现不但可让IL-17通路的自身激活能力恢复到祖先强度，还能够有效地提升斑马鱼仔鱼的抗菌能力（图3）。